基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的蓬勃发展

肠促皮质醇素在（Incretin）是一类在食物养分物质刺激下，由肠胃肾上腺物细胞会人工合所含泌物的皮质醇，可通过促进β细胞会的皮质醇岛素在分泌物、消除α细胞会不恰当的皮质醇升麦芽糖素在分泌物、延缓十二指肠排空及消除嗜睡等多个捷径参与机体高血压波形闭环。

在过去的十年里，基于肠促皮质醇素在的疗程止痛物，有数皮质醇高高血压素在样胺 1（GLP-1）激素在消除和二胺基胺酶（DPP-4）消除剂，优化了对 2 改型心血管结核病的基本管理。目从前为止的疗程选择有数长效 GLP-1 激素在消除、GLP-1 衍生物和典范皮质醇岛素在以一般而言人口比例重新组合的混药品以及静脉内嵌的可依然用药 GLP-1 激素在消除的微改型箝制泵。

未能来，高剂量或粉尘 GLP-1 衍生物有确实视作现实。此外，高剂量促 GLP-1 分泌物剂如通过 G 酶胺激素在、核法尼醇 X 激素在（FXR）以及 G 酶胺胆汁酸转录激素在（TGR5）目从前为止仍在深入研究阶段。

GLP-1 与其它十二指肠肠皮质醇如 YY 胺、皮质醇高高血压素在、十二指肠泌素在、依赖性促皮质醇岛素在（GIP）、肠促皮质醇酶胺、皮质醇泌素在，甲状腺活性肠胺（VIP）以及输卵管腺苷酸环化酶转录胺（PACAP）的联结确实增大 GLP-1 降高高血压和腰围的波动。基于肠促皮质醇素在疗程在其它行业的运用也受到愈发多的关注，如 1 改型心血管结核病、麦芽糖生物人工合成极度、老年人、多囊卵巢肉瘤、非酒精性三酸甘油酯性眼疾（NAFLD）和非酒精性三酸甘油酯缺血性（NASH）、甚至神经继发病变等上都。

因此，在未能来几年基于肠促皮质醇素在的疗程确实非常局限 2 改型心血管结核病。这篇名是 Diabetologia 新闻周刊「未能来 50 年」娱乐活动书评系列当中的一篇，以庆典 Diabetologia 新闻周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促皮质醇素在疗程的「从前世和今生」

基于肠促皮质醇素在疗程的转改型是降麦芽糖新止痛物典范深入研究非常成功且兼具代表性的例子。在人体内深入研究当中见到，高剂量和本品后皮质醇岛素在分泌物的增大量实质上相同，随后见到这一现像的原因是肠促皮质醇素在 GIP 和 GLP-1 的关键作用。深入研究者人工合成和化学人工合成了这些胺皮质醇并通过本品至 2 改型心血管结核病病人，由此见到了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 消除剂被确定为提高小分子 GLP-1 的有效捷径。

以从前，有实质上相同子类的 DPP-4 消除剂可以采用，尽管其构件和止痛代动力学或多或少差异，但这些氟化物的止痛效学特性和诊疗基本上相似。各种 GLP-1 衍生物已采用实质上相同的延长模式（如反之亦然、三酸甘油酯酸侧链、二聚体胺大分子以及化学人工合成基于微球的缓效药品）。

一般而言，GLP-1 衍生物可以总称短效（主要掌控餐后高血压）和长效（24 同一时间具备活性、主要掌控；也高血压及减少餐后高血压波动）两种药品。实质上相同 GLP-1 衍生物和 DPP-4 消除剂的特性使得基于肠促皮质醇岛素在的疗程越来越为个性化。

基于肠促皮质醇素在疗程的脆弱性：目从前为止只能碰到的

GLP-1 激素在消除行业近期的转改型主要集当中在长效药品（即每周或越来越较长等待时间药剂一次）和越来越加便捷的给止痛掌控系统及药剂笔电子元件。目从前为止，各种一周一次 GLP-1 激素在消除早就被引进或处于诊疗检测阶段。鉴于其疗程窗狭窄，下定义为降麦芽糖敏感度和十二指肠肠胃副关键作用彼此间的平衡，相比除此以外的氟化物，未能来的长效 GLP-1 激素在消除大幅度提高治果而副关键作用减少似乎不太确实。

其它有数静脉内嵌的微改型箝制泵，只能连续 6 个月或越来越较长等待时间释放艾塞那胺。另外，有些国家有 GLP-1 衍生物和典范皮质醇岛素在以一般而言人口比例混的重新组合剂。这种混药品与个别氟化物相比优势在于基本上能越来越好地掌控淀粉酶血红酶（HbA1c）且较 GLP-1 激素在消除单止痛疗程烦躁副关键作用显现单单来率越来越高。

与开发长效氟化物/药品的转改型趋势相对应，全面性探究其疗程潜能甚至短效 GLP-1 衍生物对于掌控餐后高血压也将视作区域性。未能来氟化物的半衰期较短效药品越来越短大部分 1 ~2 h，这些氟化物确实作为长效 GLP-1 激素在消除或衍生物对典范皮质醇岛素在疗程的补充。短效 GLP-1 衍生物的一个缺点是烦躁和呕吐的显现单单来率越来越高。目从前为止，一周一次的高剂量 DPP-4 消除剂也准备深入研究当中。

基于肠促皮质醇素在疗程的脆弱性：目从前为止还未能碰到的

给止痛的新捷径

本品 GLP-1 只能实质上使高血压恢复正常，且 GLP-1 衍生物兼具较强的降高血压波动，但皮射仍没法使许多病人高血压恢复正常。经过DPP-4 消除剂疗程，HbA1c

其它给止痛法则有数：粉尘药品，但肺当中 GLP-1 的局部诱导波动确实限制这种法则；口腔或直肠给止痛，过去早就或多或少探究，但不太确实在诊疗实践当中运用；GLP-1 同样进入人体内循环掌控系统（如腹腔或本品）的给止痛捷径在未能来确实必须全面性探究。

提高小分子 GLP-1 分泌物是未能来值得探究的意图。目从前为止针对肠胃 L 细胞会 G 酶胺激素在（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的意图意味著只能掌控高血压，但掌控高血压有效的氟化物必要性差。其它选择有数养分预超重，主要是酶质所含。事实上，减肥切除术后小分子 GLP-1 酸度增大了约 5 – 10 倍，这极端全力支持刺激小分子 GLP-1 分泌物的理论依据，但是目从前为止还未能见到理想的刺激 L 细胞会分泌物 GLP-1 的法则。

可以想象，在未能来 50 年，基因疗程确实达致一个广泛的诊疗运用水平。通过基因疗程技术，皮质醇高高血压素在原通过基因疗程技术（如利用腺病毒）转移到其它子类的细胞会确实会造成小分子 GLP-1 分泌物增多。

GIP 激素在消除和酪氨酸剂

由于其只能提高餐后刺激皮质醇岛素在分泌物的表征关键作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降麦芽糖止痛物。然而，实质上相同于 GLP-1，GIP 在 2 改型心血管结核病病人当中促皮质醇岛素在分泌物关键作用非常轻微，甚至有路透社 GIP 只能增大皮质醇高高血压素在水平。在高高血压动物框架当中，化学修饰的 GIP 衍生物兼具一定的降高血压波动，但并没有在 2 改型心血管结核病病人当中展开检测。

同时，在啮齿类动物框架当中，GIP 酪氨酸剂只能优化皮质醇岛感性阻止老年人转改型，但同样地，这类化物也尚未能在心血管结核病或老年人病人当中展开检测。鉴于 GIP 在促进皮质醇岛素在分泌物和三酸甘油酯沉积上都依赖于大多相反的波动，我们没法赞许 GIP 激素在消除或酪氨酸剂能发挥疗程关键作用。

双/酶

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺类皮质醇也有降麦芽糖关键作用。在动物框架当中，转录皮质醇高高血压素在激素在只能优化老年人和皮质醇岛素在抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高高血压素在在 2 改型心血管结核病和老年人病人当中的诊疗疗程当中似乎并没有乏善可陈单单足够的论据，但在不久的将来这些皮质醇与 GLP-1 PET确实视作一种最初疗程意图。通过诱发混胺，各种激素在可以酶转录或阻断。如十二指肠泌酸闭环素在不大部分能转录 GLP-1 也能转录皮质醇高高血压素在激素在。混胺的人工合成使止痛物对实质上相同激素在的张力最优化。

三重消除可关键作可用 GLP-1、GIP 和皮质醇高高血压素在激素在。意味著来说，联合胺的关键作用应该优异，然而，由于变异皮质醇关键作用的复杂性以及每种胺副关键作用的叠加，修改混胺构件使腰围和高血压掌控达致最佳敏感度仍兼具一定的挑战。另外的一个挑战是诊疗从前深入研究向诊疗深入研究的过渡，由于依赖于物种的差异，在人体内当中必须修改与实质上相同激素在张力彼此间的平衡以达致最佳敏感度。

来自肠胃的其它止痛物疗程靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为极其重要的兼具肠促皮质醇素在关键作用的皮质醇，其它肠胃来源的物质也参与了麦芽糖和光子波形闭环，从而视作未能来的疗程靶标。如来源于 L 细胞会的皮质醇胺 YY（PYY）兼具较强的消除嗜睡的波动，确实为疗程老年人和 2 改型心血管结核病提供另外的捷径。相反，由十二指肠ε细胞会分泌物的生长素在，只能促进饥饿。

因此，酪氨酸生长素在的关键作用确实视作降高腰围的有效意图。其他十二指肠肠皮质醇，如十二指肠泌素在、皮质醇泌素在、胆囊收缩素在、甲状腺活性肠胺以及输卵管腺苷酸环化酶转录胺在表征酸度下可以刺激皮质醇岛素在分泌物。因此，意味著这些皮质醇可以可用 2 改型心血管结核病的疗程。

近期有深入研究表明，高酸度胆汁酸与 GLP-1 酸度增大和高血压优化有关，确实是通过介导肠胃肾上腺物 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥关键作用。因此，这些激素在也确实视作通过增大 GLP-1 的分泌物达致疗程目标的潜在靶标。之后，愈发多的论据表明肠胃菌群的彻底改变只能影响皮质醇岛感性和生物人工合成。因此，闭环肠胃细菌的组成也确实视作未能来 2 改型心血管结核病的疗程意图。

从减肥切除术疗程经验当中见到的止痛物疗程意图

有大量 2 改型心血管结核病病人通过外科切除术使心血管结核病缓解，因此，有医生提单单外科切除术可以作为 2 改型心血管结核病病人甚至一些病态老年人病人的有利的疗程意图。但显然介入疗程城外切除术期的死亡率可能性、转化成不良及其它单单血，我们非常认为在未能来 50 年减肥切除术将一直转改型视作一种广泛运用疗程大法则。然而，目从前为止的减肥切除术只能指导以从前的深入研究，即复制术后体内的的皮质醇变化情况的止痛物疗程意图。

到目从前为止为止，深入研究重点在于肠促皮质醇素在 GIP 和 GLP-1。探究减肥切除术后心血管结核病缓解的机制确实有助于确定其它潜在的保守疗程意图的因素在。这些机制有数十二指肠肠皮质醇分泌物的彻底改变、十二指肠肠胃转化成和胆汁酸分泌物以及肠胃菌群的变化。此外，肠胃分泌物的细胞会因子，如成纤维细胞会激酶 19 和 21，确实介导减肥切除术后高血压的优化。采用止痛理学法则找到切除术造成其它因子的变化确实会全面性尽力优化高血压和腰围。

基于肠促皮质醇素在疗程的必要问题

关于诱导心动过速（大部分 GLP-1 激素在消除）的依然必要性，引发皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和心脏衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在可能性才有媒体报道。然而，在这上都数据之后仍推断单单良好的可能性收益比。

基于肠促皮质醇素在疗程的未能来用药

目从前为止，基于肠促皮质醇素在的疗程主要局限 2 改型心血管结核病，但各种深入研究早就推断单单这些止痛物在其它用药上都有越来越为广阔的脆弱性。基于肠促皮质醇素在疗程未能来的一个确切用药为麦芽糖耐量受损（IGT）或；也高血压受损（IFG）。才有媒体报道对于老年人和麦芽糖生物人工合成受损的这群人，GLP-1 激素在消除只能预防心血管结核病的引发，疗程等待时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模检测提示 DPP-4 消除剂对麦芽糖生物人工合成紊乱的变异有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没有普遍认为为或许的结核病，因而也没有常规的止痛物疗程指征，这也是这类这群人止痛物疗程的主要冲击。鉴于心血管结核病和 IFG/IGT 的下定义或多或少认知，这种较绝对的分类法则在未能来必须反思。

孵化期心血管结核病病患的女童、多囊卵巢肉瘤女童、其它 2 改型心血管结核病的高危这群人以及另一类结核病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促皮质醇素在疗程当中想得到。

目从前为止，老年人的引发和流行早就达致了流行病的持续性。GLP-1 激素在消除近期在大多国家被批文可用疗程老年人，以从前也有越来越多这上都的运用。GLP-1 激素在消除除此以外的剂量和剂改型能否降高腰围将证明其为老年人的生前疗程法则。这种疗程的潜在有益（依然腰围降高、阻止心血管结核病和心血管结核病单单血有数心甲状腺事件）需在大改型诊疗实验当中全面性验证。但结核病20世纪的这群人乏善可陈单单的有益确实非常在末期组织损伤早就转改型到不可逆转时显现单单来。

近期的一些深入研究表明，可以作为 1 改型心血管结核病病人皮质醇岛素在疗程的辅助疗程优化病人高血压掌控。这种联合疗程在未能来 50 年确实只能一直采用还将取决于在其它上都确实或多或少改进，如免疫疗程或闭环皮质醇岛素在给止痛掌控系统。

基于肠促皮质醇素在疗程的各种心甲状腺一集的深入研究目从前为止准备展开。如果这些深入研究结果推断有心甲状腺上都的想得到，即使高血压没有轻微差异，基于肠促皮质醇素在的止痛物确实在冠心病疗程当中运用广泛。然而，到目从前为止为止已完成的心甲状腺一集检测未能推断单单 DPP-4 消除剂有轻微的心脏保护措施关键作用，大多原因确实是深入研究设计、病人选择和检测持续等待时间的或许。依然疗程或 GLP-1 衍生物确实也乏善可陈如此现在还尚不明确。

之后，神经继发病变未能来确实视作基于肠促皮质醇素在疗程的一个用药。大量的深入研究证实，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他神经继发结核病的动物框架当中组织学和系统得到优化。近期，也有媒体报道失智症病病人的记忆和运动障碍也或多或少优化，从而提示基于肠促皮质醇素在治疗法在这一行业的疗程潜能。

如何全面性提高肠促皮质醇素在行业更进一步的深入研究？

自 GLP-1 首次确定为皮质醇岛素在促泌剂已过去 30 年。许多表征学的重新认识和疗程法则来自于一些典范深入研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学波动当中许多新问题将在未能来得到论题。未能来 50 年，我们期盼碰到越来越多基于 GLP-1 及相关胺特性的疗程法则，随着用药的范城外扩大而不再大部分限于降麦芽糖疗程，根据病人的必须选择最佳的疗程法则。过去早就显现单单来了许多令人惊叹的结果，未能来一些意料的见到确实越来越加促进该行业的全面性转改型。

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编辑： 杨茜